Immunothérapie

Le système immunitaire a pour rôle de protéger l’organisme. Il est composé d'un ensemble de cellules, de tissus et d'organes qui agissent pour détecter, contrôler et tuer les organismes ou les cellules qui peuvent provoquer des maladies^[i]. Il peut s’agir de pathogènes étrangers, tels que des bactéries ou des virus, de même que des cellules anormales, comme les cellules cancéreuses et ce, avant qu'elles se développent et affectent l’organisme.

Lorsque le corps humain est exposé à des pathogènes étrangers ou anormaux, une réponse immunitaire normale se manifeste ainsi :

• La reconnaissance des pathogènes qui peuvent être dangereux (bactéries, virus, cellules anormales);
• La mise en œuvre des défenses cellulaires et des anticorps;
• L’attaque du pathogène ou de la cellule anormale;
• La fin de l’attaque une fois que la menace est disparue.

 

Le système immunitaire face aux cellules cancéreuses 

De nombreux cancers peuvent être évités grâce à la surveillance et à la destruction des cellules anormales par le système immunitaire sans que la personne ne s’en rende compte. La cellule cancéreuse était à son origine une cellule normale. Au cours de sa multiplication, elle a subi plusieurs anomalies l’amenant à se transformer. Différentes causes peuvent être impliquées dans ce processus, mais actuellement, la science ne permet pas d’identifier une cause unique à ce mauvais fonctionnement.

Lorsque ce processus n’est pas arrêté par le système immunitaire, les cellules anormales se transforment graduellement en cellules cancéreuses. Ces cellules cancéreuses ne répondent plus à leurs fonctions premières et développent leurs propres mécanismes de défense, d’alimentation puis de dissémination.
 
Les cellules cancéreuses peuvent ainsi développer des mécanismes de résistance face au système immunitaire et se dissimuler de différentes manières, par exemple :

• En diminuant l’expression des antigènes tumoraux (protéines situées à la surface des cellules cancéreuses) pour cacher son identité déjouant ainsi le système immunitaire qui a plus de difficultés à détecter le fait que la cellule est anormale;
• En créant une barrière de protéines sur sa surface qui permettent de désactiver le système immunitaire;
• En agissant sur d’autres cellules à proximité qui vont produire des substances qui annulent l’action du système immunitaire.

Depuis de nombreuses années, différentes modalités de traitement ont été développées avec succès pour éradiquer le cancer. On connait notamment l’efficacité de la chirurgie oncologique, de la chimiothérapie et de la radiothérapie.

L’immunothérapie en oncologie ne remplace pas les autres traitements, mais elle s’ajoute à ces nombreux autres traitements développés pour lutter contre le cancer. Cependant, contrairement aux actions de ces autres traitements qui agissent sur la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses, l’immunothérapie en oncologie agit sur l’action immunitaire anticancéreuse naturelle en stimulant sa capacité à éliminer les cellules cancéreuses.

[i] On appelle ces organismes ou ces cellules des pathogènes.

C’est un traitement qui permet aux cellules du corps de combattre plus efficacement les cellules cancéreuses. Comme celles-ci peuvent arriver à déjouer les défenses naturelles du corps et bloquer le travail des cellules du système immunitaire, ces traitements viennent réactiver le système immunitaire ou le conditionnent à trouver les cellules cancéreuses et à les détruire. 
 

Quels sont les objectifs de l’immunothérapie?

• Produire une réaction immunitaire dirigée sur les cellules cancéreuses sans causer de dommages aux tissus sains;
• Créer une mémoire immunitaire pour permettre d’éviter une récidive causée par des cellules tumorales restantes qui ont échappé à un premier traitement;
• Prévenir les métastases.

L'immunothérapie: spécifique ou non spécifique, active ou passive        
 

1. Immunothérapie spécifique 

Le but visé par l’immunothérapie spécifique est d’obtenir une réaction beaucoup plus ciblée. On utilise des anticorps spécifiques d’antigènes de la tumeur qui permettent de produire une immunité passive ou active.
 

2. Immunothérapie non spécifique 

Comme son nom l’indique, l’immunothérapie non spécifique agit sur le système immunitaire de manière globale, sans cibler seulement les cellules cancéreuses. On espère ainsi lui donner les moyens d’attaquer la cellule anormale efficacement. C’est la méthode la plus ancienne en immunothérapie. Elle s’appuie, entre autres sur une famille de molécules produites par notre organisme : les cytokines^[i]. Ces molécules jouent un rôle central dans la réponse immunitaire. Les cytokines peuvent être fabriquées en laboratoire et administrées comme traitement dans certains cancers.
 

3. Immunothérapie active 

Elle stimule le système immunitaire pour provoquer une réponse immunitaire spécifique contre le cancer. La vaccination thérapeutique et les nouvelles immunothérapies spécifiques comme les inhibiteurs de points de contrôle et la thérapie CAR T-cell sont des exemples d’immunothérapie active.
 

4. Immunothérapie passive

Le principe de l’immunothérapie passive est de renforcer la réponse immunitaire déjà présente en utilisant des substances fabriquées en laboratoire pour agir à la manière de certaines parties du système immunitaire et ainsi attaquer des cellules spécifiques. Par exemple, des cytokines et des anticorps monoclonaux fabriqués en laboratoire sont fréquemment utilisés lors d’un traitement d’immunothérapie passive.

 [i] Substances qui servent à la communication entre les cellules.

1. L’interféron alpha (Intron A, Wellferon) 

L'interféron est une cytokine sécrétée par le corps. L'interféron alpha est fabriqué en laboratoire et est utilisé parfois pour traiter le cancer, entre autres la leucémie myéloïde chronique (LMC) résistante (ne répondant pas bien aux autres traitements) et le mélanome
 

2. L’interleukine-2 (Proleukin) 

L'interleukine est un autre type de cytokine sécrétée par le corps. L'interleukine-2 est aussi fabriquée en laboratoire. Elle est parfois utilisée en injection intraveineuse pour traiter le cancer du rein avancé.
Il est aussi utilisé par voie intralésionnelle (directement dans la tumeur) pour traiter certains mélanomes avancés qui présentent plusieurs lésions sur la peau ou dans le tissu sous-cutané.
 

3. Le traitement intravésical au bacille de Calmette-Guérin (BCG) 

Le BCG est une bactérie qui a été transformée en laboratoire afin qu'elle ne puisse pas causer de maladie. Son utilisation cause une inflammation de la vessie, déclenchant une réaction immunitaire qui favorise l'attaque et la destruction des cellules cancéreuses. Ce traitement est administré à l'intérieur de la vessie (intravésical) à intervalles réguliers pour traiter certains cancers superficiels de la vessie.
 

4. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire 

Les inhibiteurs de points de contrôle sont les médicaments les plus utilisés en immunothérapie oncologique. Les points de contrôle sont les défenses naturelles du système immunitaire. Lorsque c'est nécessaire, le système immunitaire a la capacité de détruire les virus, les bactéries et les cellules, comme les cellules cancéreuses. Mais il doit déterminer avant tout si une cellule est étrangère (virus ou bactérie), anormale (précancéreuse ou cancéreuse) ou normale. Ce processus de surveillance est assuré par un point de contrôle immunitaire. Ces points de contrôle agissent comme des freins pour que le système immunitaire ne s’attaque pas par erreur aux cellules saines et normales. Malheureusement, les cellules cancéreuses sont capables de déjouer le système immunitaire en rendant inactives les cellules immunitaires, plus spécifiquement les lymphocytes T. Elles évitent ainsi la destruction.

Les inhibiteurs de point de contrôle sont des médicaments qui arrivent à cibler des points de contrôle précis et à les inhiber (les empêcher de fonctionner). Cela favorise une augmentation de la réponse immunitaire de l’organisme contre les cellules cancéreuses présentes.
 
Les médicaments utilisés comme inhibiteurs de points de contrôle sont des anticorps monoclonaux. Ils sont conçus en laboratoire. Ce sont des variantes des protéines du système immunitaire nommés anticorps. L'action de ces médicaments sur les points de contrôle immunitaire est à la fine pointe scientifique dans le domaine de l’immunothérapie en oncologie.

Les inhibiteurs de points de contrôle utilisés sont :

• Les anti-CTLA-4 : ils bloquent la protéine CTLA-4. La protéine CTLA-4 empêche le système immunitaire de s'activer.
• Les anti-PD-1 ou anti-Programmed cell Death Proteins-1 : ils bloquent la protéine PD1. La protéine PD1 est un point de contrôle immunitaire qui empêche les lymphocytes T d’attaquer d’autres cellules.
• Les anti-PD-L1 ou anti-Programmed cell Death Ligands-1 : ils bloquent le ligand (un lien sur la cellule) auquel se lie la protéine PD-1. Les anti-PD-1 et anti PDL-1 viennent renforcer l'attaque et la destruction des cellules cancéreuses. 

Ils sont utilisés pour traiter, entre autres, le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du rein, le lymphome hodgkinien, le cancer de la vessie, le cancer du foie, le cancer épidermoïde cutané et certains cancers de la tête et du cou (ORL). Ils seront décrits plus en détail au sein des sections sur les principaux cancers traités par immunothérapie. Des essais cliniques se poursuivent sur l'utilisation de ces   médicaments dans le traitement d'autres cancers.

Principaux médicaments disponibles :

• Nivolumab (Opdivo) : anti-PD-1
• Pembrolizumab (Keytruda) : anti-PD-1
• Atezolizumab (Tecentriq) : anti-PD-L1
• Durvalumab (Imfinzi) : anti-PD-L1
• Avelumab (Bavencio) : anti-PD-L1
• Ipilimumab (Yervoy) : anti-CTLA-4
• Cemiplimab (Libtayo) : anti-PD-L-1 

Ce type d’immunothérapie se basant sur les inhibiteurs de points de contrôle diminue les défenses naturelles de l’organisme qui préviennent la trop grande activation du système immunitaire. Ainsi, il y a un risque d'affecter les cellules normales et de causer des réactions appelées auto-immunes. Cela explique les effets secondaires possibles qui se présentent différemment de ceux causés par la chimiothérapie et exige un suivi clinique étroit.
 

5. Les anticorps bispécifiques

Il s'agit à la fois d'une immunothérapie et d'une thérapie ciblée. Les anticorps bispécifiques viennent activer le système immunitaire pour détruire les cellules cancéreuses. Ils sont appelés bispécifiques car ils peuvent se fixer à deux cellules différentes : les cellules cancéreuses et les lymphocytes T, qui sont des cellules immunitaires. L'anticorps, en favorisant le rapprochement de ces deux types de cellules, facilite ainsi l’élimination des cellules cancéreuses par les lymphocytes T. 
 

6. Thérapies cellulaires: Le transfert adoptif de cellules ou la thérapie CAR T-cell 

Dans ce type de traitement novateur et en évolution, les lymphocytes T sont au cœur de la thérapie. Le lymphocyte T est un type de globule blanc et un élément important du système immunitaire. Il travaille à combattre les infections et à éliminer les cellules anormales, incluant les cellules cancéreuses.

Dans un premier temps, les lymphocytes T sont prélevés dans le sang du patient. Par la suite, ils sont transformés en laboratoire pour les doter de Récepteurs d’Antigènes Chimériques (CAR) à leur surface. Ces récepteurs vont permettre aux cellules modifiées, qui sont nommées CAR T-cells, de repérer un antigène (protéine) spécifique exprimé par le type de cancer que l'on veut traiter. Ces cellules, une fois modifiées, sont cultivées en laboratoire jusqu’à ce qu’elles se multiplient par millions. Elles sont ensuite réadministrées par voie intraveineuse où elles vont continuer de croître et pourront, grâce à leurs récepteurs, reconnaître, attaquer et détruire spécifiquement les cellules cancéreuses.

Depuis 2019, la thérapie CAR T-cell est disponible au Québec pour traiter les leucémies lymphoïdes aigues réfractaires (LLA) chez les enfants et les jeunes adultes et pour le lymphome non hodgkinien (LNH) diffus à grandes cellules B réfractaire chez les adultes.
 
De nombreux essais cliniques sont également en cours pour développer d'autres thérapies utilisant cette même technique pour éventuellement traiter d'autres types de cancers.
 

7. La vaccination thérapeutique anticancer

Ce type de thérapie fait actuellement l'objet d'intenses recherches scientifiques en oncologie. Un seul vaccin thérapeutique est autorisé aux États-Unis comme traitement du cancer de la prostate avancé ne répondant plus à l'hormonothérapie, le Provenge. À l'élaboration de ce document, il n'était pas encore disponible au Canada. La vaccination thérapeutique présente toutefois une avenue très prometteuse dans la recherche contre le cancer. 

Généralement, quand on pense à la vaccination, on y pense à titre préventif pour se protéger d'une éventuelle maladie ou d'une infection comme la grippe par exemple. En oncologie, le vaccin anti-VPH (virus du papillome humain) prévient le cancer du col de l’utérus et d’autres cancers associés au VPH. Mais la recherche scientifique en oncologie travaille aussi à l'élaboration de vaccins qui traitent le cancer. Ces vaccins thérapeutiques ne cherchent pas à prévenir comme les vaccins préventifs, mais sont fabriqués pour traiter un cancer existant.

Le but recherché de cette thérapie est de stimuler et de diriger le système immunitaire d’un patient spécifiquement contre les cellules cancéreuses. Elle vise à :

• Préparer le système immunitaire à reconnaître les cellules cancéreuses;
• Augmenter la quantité de cellules immunitaires qui pourront repérer les cellules cancéreuses;
• Stimuler les cellules immunitaires à éliminer les cellules cancéreuses;
• Empêcher le cancer de récidiver.

Différents types de vaccins thérapeutiques sont en développement ou en cours d’essais cliniques. Ces vaccins peuvent être faits à partir de différents produits de départ, en fonction du type de cancer que l'on cherche à traiter. Entre autres, des cellules cancéreuses, des fragments de cellules, des antigènes ou encore des cellules immunitaires peuvent être utilisés. Les vaccins doivent être capables de stimuler une réponse immunitaire la plus précise possible et de façon efficace afin de déjouer les ruses utilisées par les cellules cancéreuses pour se cacher du système immunitaire.

Quel traitement pour quel cancer?

L’immunothérapie est un secteur de recherche très actif. Il existe plusieurs types de traitements pour un même cancer et pour différents cancers. Il est donc important de ne pas comparer le traitement proposé avec celui proposé à une autre personne car chaque traitement est choisi en fonction des différentes caractéristiques de la cellule cancéreuse. C’est pourquoi l’immunothérapie est considérée comme une médecine de précision ou personnalisée.

En oncologie, toutes les options de traitement, incluant l'immunothérapie, sont discutées au sein d’une équipe multidisciplinaire afin d'offrir le meilleur plan de traitement. La décision finale est discutée avec le patient après lui avoir expliqué les bienfaits attendus de même que les effets indésirables et les risques potentiels.

Administration d'une immunothérapie

L'immunothérapie peut être administrée de différentes manières :

• Par voie sous-cutanée (S/C) (sous la peau);
• Par voie intraveineuse (I/V) (dans une veine);
• Par voie intralésionnelle (directement dans la tumeur), l’interleukine 2;
• Sous forme de préparation ophtalmique (pour les yeux), l’interféron A;
• Par voie intra-vésicale (dans la vessie), le BCG.

La majorité des médicaments d’immunothérapie de nouvelle génération sont administrés par voie intraveineuse (I/V) sous forme de perfusion dont la durée varie de 30 à 60 minutes. Ces médicaments seront administrés toutes les deux, trois ou quatre semaines. Plusieurs peuvent être administrés en clinique de chimiothérapie externe. D'autres nécessitent une hospitalisation pour une surveillance accrue. Les traitements se déroulent selon un protocole d'administration préétabli adapté à la condition de la personne à traiter. Le mot cycle est utilisé pour parler d'une séance de traitement à l'intérieur du protocole de traitement. Chaque cycle comprend le temps d'administration de même que la période de récupération. Une immunothérapie peut être donnée comme traitement unique mais elle peut aussi être combinée à une autre immunothérapie ou à d’autres types de traitements comme la chimiothérapie, les thérapies ciblées et la radiothérapie.

L’équipe de traitement en oncologie assure un suivi étroit concernant la tolérance au traitement et la gestion des effets indésirables. Des précautions sont prises pour assurer ce suivi : l’oncologue fait des visites régulières et des examens sanguins sont faits avant chaque traitement pour mesurer divers paramètres comme le taux d’hémoglobine ou de globules blancs. Selon le résultat des prises de sang ou selon les effets indésirables ressentis lors du traitement précédent, le traitement pourrait être retardé. En cas d’intolérance sévère, le traitement peut être arrêté temporairement ou définitivement et remplacé par un autre.

Des examens tels que la tomodensitométrie (TDM, TACO, scanner, IRM) sont régulièrement prescrits en cours de traitement afin de vérifier l’efficacité du traitement ou en fonction des symptômes ou effets indésirables ressentis.

Une rencontre prétraitement est généralement planifiée avec un pharmacien en oncologie. Cet intervenant fera un bilan de la médication courante incluant les produits naturels. Souvent, les produits naturels sont déconseillés lors des traitements contre le cancer, car ils peuvent diminuer l’efficacité du traitement. Le pharmacien donnera au besoin des consignes claires sur ces produits.

Puisqu’il n’existe que très peu d’études concernant l’immunothérapie et la grossesse, ces traitements sont encore incompatibles.

L’utilisation d’une méthode de contraception est fortement recommandée pour tout individu ayant des relations sexuelles, pendant toute la durée du traitement et jusqu’à cinq mois après l’arrêt du traitement. Par ailleurs, l’allaitement est également déconseillé pendant toute la durée des traitements.

Avec le développement récent de nombreuses immunothérapies, entre autres les inhibiteurs de points de contrôle, plusieurs types de cancers sont traités avec une immunothérapie.

L’immunothérapie en oncologie est un domaine de recherche très actif. D’autres types de médicaments d’immunothérapie, de même que d’autres cancers qui pourront en bénéficier s’ajouteront possiblement au fil du temps.

Les principaux cancers qui peuvent bénéficier de l’immunothérapie au Québec sont :

• Le mélanome;
• Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC);
• Le cancer du rein;
• Le cancer de la vessie;
• Le lymphome de hodgkin;
• Les cancers tête et cou (ORL);
• Le carcinome hépatocellulaire (foie);
• Le carcinome épidermoïde cutané;
• La leucémie lymphoïde aiguë (voir point 5 dans la section «Types de médicaments ou traitements d’immunothérapie en oncologie» dans Immunothérapie);
• Le lymphome non hodgkinien diffus a grandes cellules B (voir point 6 dans la section «Types de médicaments ou traitements d’immunothérapie en oncologie» dans Immunothérapie).

Immunothérapie pour le mélanome 
Le mélanome, aussi nommé mélanome malin, est un cancer de la peau qui croît à partir des mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules qui produisent le pigment de la peau et qui lui donnent sa couleur caractéristique. Les mélanomes peuvent se développer sur une peau normale, dans des grains de beauté, les muqueuses et parfois au niveau de l’œil.

Il existe différents types de mélanomes. Les plus fréquents sont :

• Le mélanome superficiel extensif : Il représente 70 % des cas de mélanomes et se présente le plus souvent sur les jambes chez la femme et au niveau du torse chez l’homme. Dans ce type de mélanome, les cellules tumorales se présentent souvent avec des mutations d’un gène nommé BRAF^[i]. 
• Le mélanome nodulaire : Ce type de mélanome représente 15 à 30 % des cas de mélanomes et peut apparaître à différents endroits sur le corps. Il a la particularité de progresser rapidement.

Les mélanomes font partie des cancers qui répondent le mieux à l’immunothérapie.

Depuis 2010 environ, la recherche clinique a permis la découverte de plusieurs médicaments d’immunothérapie et de thérapie ciblée qui ont révolutionné la prise en charge des mélanomes avancés ou métastatiques.

La chirurgie demeure cependant le traitement principal du mélanome. Cela permet, entre autres, de déterminer le stade du cancer.

Les traitements d’immunothérapie sont indiqués pour traiter les mélanomes de stade IIb, III et IV. Une immunothérapie peut être administrée seule ou combinée à un autre médicament d’immunothérapie. En fonction de ce choix thérapeutique (une seule thérapie ou un traitement combiné), 40 à 50 % des patients traités par immunothérapie ont une réponse favorable au traitement.

Ce traitement permet également d’allonger l’espérance de vie et même, pour certains patients, une rémission complète. 

Les médicaments d’immunothérapie utilisés pour le mélanome sont :

• Interféron alpha (Intron A) (rarement);
• Interleukine 2 intralésionnel;
• Nivolumab (Opdivo);
• Pembrolizumab (Keytruda);
• Ipilimumab (Yervoy).

Ils peuvent tous être donnés en monothérapie (un seul médicament). Le nivolumab et l’ipilimumab peuvent se donner ensemble en traitement combiné. La durée de traitement peut varier de quelques mois à quelques années. 

Immunothérapie pour le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)

Le cancer du poumon se présente sous différentes formes. Les plus fréquentes sont le cancer du poumon « non à petites cellules » et le cancer du poumon à « petites cellules ». L’appellation « petites cellules » et « non à petites cellules » fait référence, entre autres, à leur différence de taille lorsqu’elles sont examinées au microscope. Le cancer du poumon non à petites cellules est le type de cancer du poumon le plus courant. De tous les diagnostics de cancer du poumon, 80 % à 85 % des cas sont des cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC).

L’immunothérapie est indiquée pour traiter les CPNPC de stade III inopérables ou de stade IV métastatiques.

Les médicaments d’immunothérapie utilisés pour traiter le CPNPC sont les inhibiteurs de points de contrôle suivants :

• Durvalumab (Imfinzi);
• Atézolizumab (Tecentriq);
• Nivolumab (Opdivo);
• Pembrolizumab (Keytruda).

Le durvalumab est indiqué en monothérapie (un seul médicament) dans le traitement curatif des CPNCP de stade III inopérables après une chimio-radiothérapie combinée. Le nivolumab, le pembrolizumab et l’atézolizumab sont utilisés en traitement palliatif des CPNCP de stade IV ou métastatique. Ils peuvent être administrés en thérapie seule ou combinés à une chimiothérapie.
 

Immunothérapie pour le cancer du rein 

Il existe différents types de cancers du rein. Le type le plus fréquent est le carcinome rénal à cellules claires. Il représente plus de 80 % des cancers du rein. C’est un cancer silencieux qui ne présente pas de symptômes spécifiques et qui est souvent diagnostiqué tardivement. S’il est rapidement découvert, le meilleur traitement est la chirurgie (on enlève le rein en partie ou complètement). Alors que très peu de traitements démontraient des bienfaits pour les cancers avancés ou métastatiques, il y a quelques années un type de traitement révolutionna le traitement des cancers du rein avancés : les thérapies ciblées. Plus récemment, l’immunothérapie s’est ajoutée comme option thérapeutique. Ces deux traitements (thérapie ciblée et immunothérapie) sont indiqués dans le traitement des cancers avancés ou métastatiques soit, de stade III ou IV.

Les traitements récents pour le cancer du rein avancé combinent deux traitements. Soit on utilise deux immunothérapies (deux médicaments stimulant le système immunitaire), soit une immunothérapie et une thérapie ciblée anti-angiogénèse (qui bloque l’apport sanguin au cancer).

Les médicaments d’immunothérapie utilisés pour le carcinome rénal sont :

• Nivolumab (Opdivo);
• Pembrolizumab (Keytruda);
• Ipilimumab (Yervoy);
• Interleukine-2 I/V.

Le nivolumab et l’ipilimumab sont administrés en combinaison. Le pembrolizumab est administré en combinaison avec l’axitinib (thérapie ciblée anti-angiogénèse). L’interleukine-2 est administrée en monothérapie.
 

Immunothérapie pour le cancer de la vessie 

Le cancer de la vessie se développe la plupart du temps à partir des cellules de la paroi interne de la vessie, appelées cellules urothéliales. On appelle ce cancer carcinome urothélial. 90 % des cancers de la vessie sont des carcinomes urothéliaux. Ce type de cancer peut affecter la vessie, mais aussi les autres parties du système urinaire dont les uretères et l’urètre.

Il se présente sous différentes formes qu’on classe en groupes distincts selon leur étendue :

• Cancer de la vessie n’envahissant pas le muscle de la vessie (non invasif) : 75 à 85 % des tumeurs urothéliales
  • tumeur papillaire non invasive (70 %)
  • tumeur plane (in situ) (10 %)
• Cancer de la vessie envahissant la paroi musculaire (invasif) : 20 % des cancers urothéliaux

Les médicaments d’immunothérapie utilisés au Québec pour traiter le cancer de la vessie :

• Le Bacille de Calmette-Guérin (BCG)

Le BCG est une bactérie qui a été transformée en laboratoire afin qu’elle ne puisse pas causer de maladie. Son utilisation cause une inflammation de la vessie, déclenchant une réaction immunitaire favorisant l’attaque et la destruction des cellules cancéreuses. Ce traitement est administré à l’intérieur de la vessie (intravésical) à intervalles réguliers et est utilisé pour traiter les carcinomes in situ (tumeur non invasive). Il est prescrit après la chirurgie, c’est-à-dire après qu’on ait retiré la tumeur par les voies naturelles (résection transurétrale de tumeur vésicale [RTU TV]).

• L’Avelumab (Bavencio)

Il est utilisé en monothérapie (thérapie unique), pour le traitement d’entretien du carcinome urothélial avancé non opérable ou métastatique.
 

Immunothérapie pour le lymphome de Hodgkin 

Le lymphome est l’appellation générale utilisée pour désigner un groupe de cancers qui affectent le système lymphatique. Il existe deux grandes classes de lymphomes, soit le lymphome hodgkinien (LH) et le lymphome non hodgkinien (LNH). Le lymphome de Hodgkin se distingue des lymphomes non-hodgkiniens par la présence de grosses cellules lymphocytaires anormales que l’on peut voir au microscope. Il se manifeste plus souvent chez les jeunes entre 21 et 30 ans et après 60 ans.

Généralement, ce type de cancer répond bien à la chimiothérapie. Mais, pour certains lymphomes réfractaires ou récidivants, l’immunothérapie est une alternative donnant de bons résultats.

Les médicaments d’immunothérapie utilisés pour le lymphome de Hodgkin sont les inhibiteurs de points de contrôles suivants :

• Nivolumab (Opdivo)
• Pembrolizumab (Keytruda)

Immunothérapie pour les cancers de la tête et du cou (ORL)

Les cancers de la tête et du cou représentent un ensemble de cancers qui touchent la région oto-rhino-laryngologique (ORL) ou les voies aérodigestives supérieures (VADS). Ils affectent principalement la cavité de la bouche, le larynx et le pharynx. 90 % des cancers de la tête et du cou sont des carcinomes épidermoïdes. L’immunothérapie représente une avancée majeure et récente dans la prise en charge de ces types de cancers. Ces traitements offrent une nouvelle option pour la grande majorité des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou récidivants ou métastatiques.
 
Les médicaments d’immunothérapie utilisés pour les cancers de la tête et du cou sont les inhibiteurs de points de contrôles suivants :

• Nivolumab (Opdivo)
• Pembrolizumab (Keytruda)

Le nivolumab peut être administré pour le traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou à un stade métastatique ou localement avancé. Le pembrolizumab peut être administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie pour le traitement d’un carcinome épidermoïde récidivant ou métastatique de la tête et du cou.
 

Immunothérapie pour le carcinome hépatocellulaire 

Le carcinome hépatocellulaire est une tumeur maligne du foie. Il débute au sein des cellules qui forment la majeure partie du foie. Ce type de cancer représente plus de 90 % des cancers du foie. La grande majorité sont associés à une cirrhose du foie dont la cause est le plus souvent due à une hépatite B, une hépatite C ou à l’abus d’alcool.

Le carcinome hépatocellulaire est un cancer agressif qui présente peu de symptômes et qui est souvent découvert tardivement alors que la maladie est avancée. En fonction du stade de la maladie, différentes options de traitements sont possibles dont la chirurgie ou la radiothérapie. Toutefois devant un stade avancé ou métastatique, les options de traitement deviennent plus rares et jusqu’à il y a quelques années, peu de traitements démontraient des bienfaits pour ces cancers avancés.

Heureusement, un autre type de traitement peut maintenant être offert : les thérapies ciblées. Plus récemment encore, l’immunothérapie s’est ajoutée comme option thérapeutique. On la combine à une thérapie ciblée. Il s’agit du protocole de traitement suivant :

• Atézolizumab (tecentriq) et bevacizumab (avastin) 

 
Ce traitement est indiqué pour les carcinomes hépatocellulaires avancés ou métastatiques qui répondent à des critères précis de sélection.

Immunothérapie pour le carcinome épidermoïde cutané

Le carcinome épidermoïde cutané est un type de cancer de la peau. L’immunothérapie intervient dans le traitement d’un carcinome épidermoïde cutané au niveau métastatique ou avancé et ne pouvant bénéficier d’une chirurgie ou d’une radiothérapie. Le médicament utilisé pour traiter ce type de cancer de la peau est l’inhibiteur de point de contrôle suivant :

• Cémiplimab (libtayo)

[i] BRAF est un gène qui produit la protéine b-raf. La protéine b-raf agit dans la croissance et la division cellulaire.

Les traitements d’immunothérapie en oncologie peuvent causer des effets secondaires souvent très différents des effets secondaires associés aux thérapies contre le cancer telles que la chimiothérapie ou la radiothérapie.

Au Québec, un outil de suivi des effets secondaires est mis à la disposition des patients traités en oncologie. Il s’agit du passeport en oncologie qui est à la fois un agenda, un recueil de ressources et un outil de suivi des effets secondaires. Il est fortement recommandé de l’utiliser. Il est habituellement remis aux patients en clinique d’oncologie, mais il est aussi possible de le commander en ligne.
 

Effets secondaires des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire 

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire sont les médicaments d’immunothérapie spécifique les plus utilisés en oncologie. Ils peuvent causer des effets secondaires liés à une réaction du système immunitaire qui peut se révéler excessive. Cela peut causer une inflammation de certains organes du corps et produire des réactions dites auto-immunes (l’attaque des cellules saines par le système immunitaire qui les reconnaît à tort comme étrangères).

Bien que ces effets secondaires soient en majorité légers et réversibles, on ne doit pas les minimiser. Les patients qui recevront une immunothérapie pour traiter un cancer doivent être informés des effets secondaires potentiels et de l’importance d’aviser rapidement l’équipe de soins de façon à pouvoir intervenir précocement en fonction du degré de sévérité.

Certains organes dont la peau, le système digestif, les poumons et les glandes endocrines sont plus sensibles à l’immunothérapie. Ces effets indésirables peuvent survenir à tout moment pendant le traitement, parfois lorsque le traitement est terminé et même jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt de l’immunothérapie. Les effets indésirables ne sont pas ressentis par tous ceux qui reçoivent l’immunothérapie et lorsqu’ils se présentent, leur intensité peut être très variable d’une personne à l’autre. On doit aussi retenir que la présence des effets indésirables et leur gravité ne signifient pas que l’immunothérapie soit efficace ou non.

Les effets secondaires peuvent varier en fonction du médicament reçu. Bien que cela soit rare, certains effets secondaires peuvent être permanents.

Les principaux effets secondaires des inhibiteurs de points de contrôle sont :

• Fatigue;
• Troubles cutanés : rougeurs, éruptions de la peau et démangeaisons;
• Symptômes gastro-intestinaux : nausées-vomissements, perte d’appétit, diarrhée et douleurs abdominales (colite);
• Troubles endocriniens : fatigue, perte de poids, soif ou appétit excessifs, miction (le fait d’uriner) excessive et/ou fréquente;
• Symptômes respiratoires : essoufflement, toux, difficulté à respirer;
• Neuropathies : engourdissements et picotements;
• Autres symptômes moins fréquents :
  • maux de tête confusion,
  • faiblesse ou douleurs musculaires,
  • articulations douloureuses ou gonflées,
  • fièvre inexpliquée,
  • hématomes,
  • troubles de la vision (perte de vision, inflammation de l’œil).

Gestion et prise en charge des effets secondaires des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires 

La plupart des effets secondaires sont légers, mais certains peuvent devenir graves et même menacer la vie dans de rares cas. Ceux-ci peuvent parfois nécessiter un traitement d’urgence. La stratégie la plus importante et la plus efficace pour la gestion des effets secondaires associés au traitement par inhibiteurs de points de contrôle est de les détecter tôt et d’agir le plus rapidement possible. Il est donc très important que le patient qui reçoit ce type d’immunothérapie avise l’équipe oncologique de tout nouveau symptôme ou toute aggravation de symptôme.

Les effets indésirables liés aux inhibiteurs de points de contrôle sont tous pris en charge en fonction des principes de base suivants :

• Effets secondaires peu sévères ou modérés : traitement du symptôme sans interruption de traitement.
• Effets secondaires modérés, mais persistants : traitement du symptôme et interruption temporaire du traitement jusqu’à la réduction ou la disparition des symptômes.
• Effets secondaires graves ou très graves : interruption définitive du traitement. Parfois, reprise du traitement envisagé en fonction de certains critères de résolution rapide des symptômes. Consultation en médecine spécialisée en fonction de l’organe touché. Traitement par corticostéroïdes par voie I/V ou orale ou autres médicaments immunosuppresseurs (qui diminuent l’action du système immunitaire). Hospitalisation souvent nécessaire. 

Communiquez immédiatement avec l’équipe soignante ou présentez-vous à l’urgence si vous ressentez les symptômes suivants :

• Diarrhée : plus de 6 selles molles par jour, accompagnées de sécrétions, ou sang et douleur abdominale;
• Toux ou fièvre persistante;
• Difficulté soudaine à respirer;
• Rougeurs ou démangeaisons sur plus du tiers (30 %) du corps;
• Rougeur oculaire, trouble de la vision;
• Tout autre symptôme inhabituel ou nouveau.

Effets secondaires des anticorps bi-spécifiques (blitanumomab) 

Le blinatumomab est utilisé pour traiter la leucémie lymphoïde aiguë. Les effets secondaires qu’il présente sont différents de ceux qui sont occasionnés par les chimiothérapies. Ces effets sont pour la plupart modérément sévères à sévères, mais relativement bien tolérés. Ils se manifestent généralement tôt dans la première semaine du premier cycle de traitement et sont légers et réversibles une fois le traitement cessé. Plus rarement, des effets secondaires graves peuvent se présenter et ceux-ci doivent être rapidement pris en charge.

En fonction de ces effets potentiellement graves, l’hospitalisation en milieu oncologique spécialisé est nécessaire pour tous les patients au début des deux premiers cycles. Pour la suite du traitement, la surveillance étroite effectuée par les intervenants de l’équipe d’oncologie ou l’hospitalisation est recommandée au début de tous les cycles suivants ainsi que lors de la reprise du traitement si ce dernier a dû être cessé pendant 4 heures ou plus. Lorsque le traitement peut être donné en clinique externe, il doit être administré par une pompe à perfusion. Des précautions strictes doivent être prises lors des changements de sacs et tubulures à perfusion afin d’éviter les erreurs de doses.

Effets secondaires les plus fréquents :

• Troubles du système immunitaire : Le syndrome de libération des cytokines (SLC) apparaît quand le système immunitaire réagit à la perfusion en produisant une grande quantité de cytokines (des substances produites en réaction aux pathogènes). Cela peut se produire lors des premiers jours des 2 premiers cycles de traitement. Les symptômes se présentent ainsi :
  • Fièvre et frissons,
  • Hypotension (baisse de la pression artérielle),
  • Douleurs musculaires et articulaires,
  • Vertiges,         
  • Maux de tête,
  • Rash (éruption) cutané,
  • Difficulté respiratoire.

• Infection bactérienne, fongique ou virale 
• Neutropénie fébrile : diminution des globules blancs neutrophiles qui s’accompagne de fièvre ou d’autres signes d’infection) 
• Troubles hématologiques : anémie (diminution des globules rouges), neutropénie (diminution des globules blancs neutrophiles) et thrombocytopénie (diminution des plaquettes sanguines) 
• Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, nausées 
• Pancréatite : douleurs abdominales intenses, maux de cœur, vomissements et diarrhée. Ces symptômes peuvent être graves et doivent être mentionnés immédiatement à l’équipe de traitement.
• Syndrome de lyse tumorale : destruction rapide des cellules cancéreuses au début du traitement. Ce risque est élevé lors du traitement d’une leucémie aiguë
• Troubles musculosquelettiques : douleurs dorsales et osseuses 
• Troubles du système nerveux : ils sont fréquents, affectent environ la moitié des personnes et se présentent généralement dans les premiers jours suivant l’administration du médicament. Certains symptômes peuvent être graves et doivent faire l’objet d’une prise en charge immédiate. Ils peuvent se présenter par :
  • Des céphalées,
  • Des tremblements,
  • Des étourdissements et des pertes d’équilibre,
  • Des troubles de vision,
  • De la somnolence,
  • Une perte de conscience,
  • Des convulsions.
• Éruption cutanée

Effets secondaires de la thérapie intravésicale au BCG 

Pendant les deux jours suivant chaque traitement, les effets indésirables peuvent se manifester ainsi:

• Envie fréquente d’uriner;
• Du sang dans les urines;
• De la difficulté à vider complètement la vessie;
• Une douleur légère à modérée dans le bas du ventre ou dans le bas du dos pendant la miction (action d’uriner);
• Une irritation de la peau à la région génitale;
• Une fièvre légère (entre 38° et 38,3 °C);
• Des symptômes qui ressemblent à la grippe comme de la fatigue, des frissons, des céphalées et des douleurs à la gorge.

Ces effets secondaires disparaissent naturellement au cours de la première semaine suivant le traitement. Parfois certaines manifestations plus sévères nécessitent une intervention médicale.

Consultez l’équipe soignante ou présentez-vous à l’urgence si vous ressentez les symptômes suivants :

• Difficulté ou incapacité à uriner;
• Présence de saignements abondants dans l’urine ou si ceux-ci augmentent au lieu de diminuer;
• Toux qui n’arrête pas;
• Fièvre depuis 2 jours.

Effets secondaires de la thérapie CAR T-cell 

La thérapie CAR T-cell peut causer des effets secondaires importants. La majorité des patients traités vont présenter des effets secondaires graves. À court terme, deux effets secondaires peuvent se manifester. En premier lieu, un syndrome nommé syndrome de libération des cytokines (SLC) peut se produire dans les trois à neuf jours après l’injection des lymphocytes modifiés (CAR T-cell). Ceux-ci génèrent, par réaction du système immunitaire, une grande quantité de cytokines (substances produites en réaction aux pathogènes).

Les symptômes associés à ce syndrome sont :

• Fièvre et frissons;
• Hypotension, douleurs musculaires et articulaires, vertiges;         
• Maux de têteà;
• Rash (éruption) cutané;
• Difficulté respiratoire.

Ce syndrome peut aussi s’accompagner d’une insuffisance rénale, hépatique (du foie), pulmonaire ou cardiaque.

En second lieu, des effets secondaires de type neurologique peuvent aussi se présenter à partir du 5e jour après l’administration des CAR T-cells. Cela peut se manifester par des convulsions, des tremblements, des états de confusion, des difficultés d’élocution ou des pertes de connaissance.

Aussi, la chimiothérapie administrée en prétraitement entraîne souvent une diminution sévère des globules rouges, des plaquettes sanguines et des globules blancs, ce qui présente, entre autres, un risque accru d’infection grave.

Afin d’assurer la surveillance des patients après le traitement par CAR T-cells, l’hospitalisation en milieu oncologique spécialisé est requise. Il est essentiel que les oncologues et autres médecins spécialistes ainsi que le personnel soignant soient formés et aient les ressources nécessaires pour une surveillance et une prise en charge optimale des patients.
 

Effets secondaires les plus fréquents de l’interféron A et de l’interleukine-2 

• Syndrome pseudo-grippal : fièvre, frissons, douleurs musculaires, céphalée;
• Fatigue;
• Symptômes gastro-intestinaux : diminution de l’appétit, diarrhée, nausées et vomissements, éruption cutanée;
• Troubles hématologiques : anémie (diminution des globules rouges), neutropénie (diminution des globules blancs neutrophiles) et thrombocytopénie (diminution des plaquettes sanguines);
• Troubles dépressifs.

Des symptômes plus graves peuvent rarement se manifester. Entre autres, des douleurs à la poitrine ou au niveau du ventre, de la toux et/ou une fièvre persistante plus de 24 heures et des difficultés soudaines à respirer doivent être prises en charge rapidement. Il est nécessaire de communiquer immédiatement avec un membre de l’équipe de soins ou de se présenter à l’urgence.
 

Particularité pour l’interleukine-2 

L’interleukine-2 I/V à haute dose peut causer des troubles graves tels qu’un œdème pulmonaire, une insuffisance rénale, de l’œdème généralisé générant une prise de poids sévère et un œdème cérébral. En fonction de ces effets potentiellement graves, l’hospitalisation en milieu oncologique spécialisé est requise afin d’assurer une surveillance continue pendant l’administration.

Pour information supplémentaire concernant la gestion des effets secondaires, consulter la rubrique sur la gestion des effets secondaires.

En tout temps, vous pouvez contacter une infirmière de la Ligne Info-cancer de la Fondation québécoise du cancer au 1 800 363-0063.